アルツハイマーは脳の糖尿病？

糖尿病患者や、高血糖気味の人の場合、認知症発症リスクが上昇することが知られており、さまざまな研究からその関連性はかなり強いものであることが分かってきています。そうした中、さらに一歩進んで、アルツハイマー病は脳の糖尿病なのではないかとする研究結果が発表され、注目を集めています。

この研究は、東北大学大学院薬学研究科の森口茂樹講師、福永浩司教授らの研究グループによってなされたもので、10月25日の「Molecular Psychiatry」電子版に掲載されたほか、同大学から11月4日付でその成果が発表されました。

現在アルツハイマー病に対しては、ドネペジルに代表されるアセチルコリンエステラーゼ阻害薬と、NMDA受容体阻害薬であるメマンチンが治療薬として承認されていますが、いずれも対症療法的なものであり、根本的な治療薬はありません。

メマンチンは、2011年に承認された最新の治療薬で、脳に局在するNMDA受容体を阻害し、グルタミン酸による興奮性神経伝達の過剰な興奮を抑制し、シナプス伝達ノイズを除去する作用があるとみられています。

今回研究グループでは、このメマンチンの新しい作用機序として、脳内インスリンシグナルに関与するATP感受性カリウムチャネルのKir6.1、Kir6.2チャネルを阻害することを発見しました。ATP感受性カリウムチャネルは、スルホニル尿素系薬剤に分類される糖尿病治療薬が作用するチャネルでもあります。

ATP感受性カリウムチャネルのKir6.2チャネルはシナプス後部に、Kir6.1チャネルは神経細胞体に、それぞれ主な発現がみられるものです。Kir6.2欠損マウスは認知機能障害を示し、アルツハイマー病のモデルマウス（APP23）では、Kir6.2のタンパク質発現が減少していることも確認されています。

発表された研究成果によると、メマンチンはこのATP感受性カリウムチャネルを阻害することで、興奮性の神経伝達を促進し、シナプス後部でのカルシウムイオン濃度を上昇させるほか、記憶分子のカルシウムイオン／カルモデュリン依存性プロテインキナーゼII（CaMKII）を活性化させ、脳のインスリンシグナルを改善、認知・記憶にも改善をもたらすことが判明したそうです。

この結果から、アルツハイマー病が脳内インスリンシグナルの破綻を引き起こす疾患という意味で、脳の糖尿病であるとみる仮説が成立する可能性が高まりました。実際に、アルツハイマー病治療薬のメマンチンが、糖尿病モデルマウスの血糖値を低下させ、認知障害も改善させることが確認されてもいます。

糖尿病に対する新たな知見をもたらすとともに、この考え方を活かしたアルツハイマー病の新規治療薬開発へと期待が高まっており、今後のさらなる研究・開発が注目されます。

（画像はプレスリリースより）




東北大学　プレスリリース
http://www.tohoku.ac.jp/

Molecular Psychiatry　：　Blockade of the KATP channel Kir6.2 by memantine represents a novel mechanism relevant to Alzheimer’s disease therapy
http://www.nature.com/