肥満・高脂肪食による大腸の炎症が糖尿病発症要因に

糖尿病の発症には、生活習慣が深く関与していることが知られており、とくに肥満や高脂肪食の過剰な摂取はそのリスクを高めることが分かっています。これは全身でのインスリンの効きが悪くなるインスリン抵抗性が生まれてしまうからだと言われていますが、肥満によってなぜインスリン抵抗性が生じるのか、そのメカニズムについては、依然解明されていない点が多くあります。

このメカニズムに関する革新的な発見が、慶應義塾大学医学部内科学（腎臓・内分泌・代謝）教室の川野義長助教、中江淳特任准教授、伊藤裕教授らの研究チームによってなされ、注目を集めています。この研究成果は、慶應義塾大学医学部より10日に発表されたほか、米国時間の9日には、「Cell Metabolism」オンライン版で公開されました。

これまでの研究で、肥満による糖尿病発症には、脂肪組織、とくに内臓脂肪での慢性炎症が大きく影響することが分かっています。一方で近年の研究報告から、高脂肪食を摂取し続けることで、肥満が生じる前から腸管内での腸内細菌叢のバランスが崩れることが判明し、この腸内細菌の変化によって、腸の免疫環境も大きく変化している可能性が高いと考えられるようになってきました。

そこで研究チームでは、マウスに脂肪分を60％含む高脂肪食を4週間にわたって摂取させ、その大腸の様子を調べました。すると、腸管上皮から産生されるマクロファージの集積を誘導するタンパク質、Ccl2の産生が増加し、炎症を引き起こす免疫細胞の1種であるマクロファージが集積、これに伴って腸管のバリア機能が破綻してくることが観察されました。

このマウスでは、腸内細菌由来の毒素であるLPSや血液中の炎症性物質、炎症性サイトカインの上昇がみられています。そして、これらの物質が血中を循環し、インスリンの効きやすさを決定づける脂肪組織や肝臓へと達し、インスリンを効きにくくするというメカニズムを見出すことに成功したのです。

さらに研究チームは、大腸腸管上皮だけでCcl2が欠損する遺伝子改変マウスを作製して検証したところ、大腸へのマクロファージ集積が減少し、大腸の慢性炎症を抑制できただけでなく、脂肪組織での炎症も抑えることができました。

その結果、高脂肪食負荷による血糖値の上昇が30％程度低下させられることも明らかになり、インスリンの効きを改善させられることが確認されています。

今回の研究結果から、ヒトにおいても脂肪含量の多い高脂肪食を過剰に摂取することで、大腸のマクロファージにより炎症が引き起こされ、糖尿病発症のリスクが上昇するという新たなメカニズムが明らかになりました。

よって、肥満になっても、腸管での炎症を抑えられれば糖尿病になりにくいと考えられ、大腸におけるCcl2の産生抑制を行えば、肥満による2型糖尿病発症を抑えられる可能性があります。

研究チームでは今後、この知見を活かし、ヒト大腸におけるCcl2の同定、および具体的なCcl2産生の分子メカニズム、腸管上皮からのCcl2産生・活性を抑制する化合物の同定を解析していくことで、新たな糖尿病治療薬の開発も目指していくとしています。

（画像はプレスリリースより）




慶應義塾大学医学部　プレスリリース
https://www.keio.ac.jp/ja/press-releases/160810

Cell Metabolism　：　Colonic Pro-inflammatory Macrophages Cause Insulin Resistance in an Intestinal Ccl2／Ccr2-Dependent Manner
http://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550