2026年07月28日(火)
糖尿病ニュース
体内時計と糖尿病の密接な関連・メカニズムの解明に成功
- TOP
- >
- 体内時計と糖尿病の密接な関連・メカニズムの解明に成功
新着ニュース30件
2017年5月3日 14:00
2型糖尿病は、さまざまな要因が複雑に絡み合って発症するものであることが分かっており、食生活や運動習慣はもちろん、不規則な生活リズムでの暮らしなど、生体リズムの異常も糖尿病を引き起こす因子になることが知られています。しかし、シフトワーカーや睡眠不足など生体リズムを乱す生活習慣が、どのようなメカニズムで耐糖能異常を起こし、糖尿病発症へとつながるのかは不明なままとなっていました。
重度の糖尿病症状をきたす稀な疾患のWolfram症候群は、WFS1遺伝子の変異により発現することが判明しており、このWolfram症候群では、全身の細胞、とくに膵β細胞で小胞体ストレスが増加しており、それによって膵β細胞の機能と量が低下、糖尿病の発症につながると考えられています。
膵β細胞は小胞体ストレスに弱い細胞で、Wolfram症候群でなくとも、高脂肪や高血糖でも小胞体ストレスが増加することから、2型糖尿病の発症や進展にも関与しているとみられ、研究グループは、この小胞体ストレスと体内時計に異常をきたすような生活習慣といった環境要因に関係性があるのではないかと予測しました。
そこで、まずWFS1欠損マウスを、軽度の過食で肥満状態となるAgouti yellow遺伝子を賦与、顕著なインスリン分泌不全とともに重度の糖尿病を発現させました。するとこのマウスでは、小胞体ストレスのマーカーであるCHOPが上昇しており、あわせて出力系時計遺伝子として知られるD-BOX遺伝子配列に結合する転写因子、DBPが減少し、転写を抑制するE4BP4が増加していました。
また膵β細胞の腫瘍株であるMN6細胞、単離膵ランゲルハンス島に小胞体ストレスを起こさせる薬剤を添加しても、DBPの増加とE4BP4の発現低下がみられました。
次に、小胞体ストレスが膵β細胞の機能不全を起こす過程で、DBPの転写活性化シグナルが重要な役割を担っている可能性が高いと考えられたことから、DBPシグナルが膵β細胞特異的に抑制されているようなマウスを作製、トランスジェニックマウスのMIP-E4BP4 マウスとして生み出しました。
このMIP-E4BP4 マウスに経口ブドウ糖負荷試験を行うと、明らかなインスリン分泌不全を伴う耐糖能異常が確認され、さらに膵灌流実験による詳細なインスリン分泌の解析を施したところ、インスリン分泌量の低下とともに、分泌反応が遅くなっていることも分かりました。こうした状態は、ヒトの糖尿病発症前・発症初期におけるものとよく似ています。
グルコース刺激を与える前のATP／ADP比に注目したところ、通常マウスでは、概日リズムが確認されましたが、MIP-E4BP4 マウスではこのリズムが消失し、ほとんどの時間帯でATP／ADP比が通常よりも高い値で推移していることが分かりました。
正常な通常マウスの膵β細胞は、摂食が始まる時間に備え、ATP／ADP比を下げ、インスリンが速やかに分泌されるような準備を整えます。しかしMIP-E4BP4 マウスの膵β細胞では、DBP活性が常に抑制されており、こうした準備がなされず、インスリン分泌不全につながっていたのです。
このことは、インスリン分泌関連遺伝子の発現が、DBPの転写活性影響を多分に受けていること、DBP、E4BP4遺伝子が摂食時間帯での速やかなインスリン分泌につながる適切な準備状態形成に重要な役割を果たしていることなどから確認されました。
これらの研究成果を受け、研究グループでは、生活リズムが乱れることによって活性レベルが低下したDBPの状態を改善させることで、新たな糖尿病へのアプローチが可能になると考えています。朝食をしっかり摂ったり、夜遅い時間帯の食事をなるべく避けたりといった生活習慣の改善がDBP活性を適正化し、糖尿病の予防、病態改善につながるでしょう。
また、DBPやE4BP4などが説く的に結合するDNA領域のD-BOXを活性化させるような働きの薬剤が、新たな糖尿病治療薬となる可能性もあります。研究グループでは今後、肝臓など他の代謝組織におけるDBP、E4BP4の役割についても検討していく方針で、将来は全身の代謝と体内時計との関連性をより詳細に明らかとし、それをベースにした糖尿病治療の開発を実現したいとしています。
（画像はプレスリリースより）
山口大学 お知らせ
http://www.yamaguchi-u.ac.jp/2017/_6060.html
山口大学 プレスリリース
http://www.yamaguchi-u.ac.jp/
EbioMedicine ： Clock Gene Dysregulation Induced by Chronic ER Stress Disrupts β-cell Function
http://www.ebiomedicine.com/
【承認不要】志木市のむかしから今にいたるまでのことを知るなら郷土資料館(8月31日) 細胞の抗ストレス機能を利用した2型糖尿病治療薬の可能性を示唆(12月25日) 甘いのに低GI しかも完全オーガニックな食品が発売(12月24日) 患者自身の脂肪細胞を使う遺伝子治療 糖尿病への応用に期待(12月23日) 抗ストレス化合物に肥満や糖尿病軽減効果を確認 ドイツ(12月18日)
遺伝子変異発症のモデルマウスで膵β細胞の時差ぼけによるインスリン分泌不全を確認
山口大学大学院医学系研究科の太田康晴准教授、田口昭彦助教、谷澤幸生教授らの研究グループは、この乱れた生体リズムでの生活習慣による耐糖能障害の発生メカニズムについて、その一端を明らかとすることに成功しました。5月1日付で同大学から発表されたほか、研究成果をまとめた論文は「EbioMedicine」オンライン版に3月30日付で掲載されています。重度の糖尿病症状をきたす稀な疾患のWolfram症候群は、WFS1遺伝子の変異により発現することが判明しており、このWolfram症候群では、全身の細胞、とくに膵β細胞で小胞体ストレスが増加しており、それによって膵β細胞の機能と量が低下、糖尿病の発症につながると考えられています。
膵β細胞は小胞体ストレスに弱い細胞で、Wolfram症候群でなくとも、高脂肪や高血糖でも小胞体ストレスが増加することから、2型糖尿病の発症や進展にも関与しているとみられ、研究グループは、この小胞体ストレスと体内時計に異常をきたすような生活習慣といった環境要因に関係性があるのではないかと予測しました。
そこで、まずWFS1欠損マウスを、軽度の過食で肥満状態となるAgouti yellow遺伝子を賦与、顕著なインスリン分泌不全とともに重度の糖尿病を発現させました。するとこのマウスでは、小胞体ストレスのマーカーであるCHOPが上昇しており、あわせて出力系時計遺伝子として知られるD-BOX遺伝子配列に結合する転写因子、DBPが減少し、転写を抑制するE4BP4が増加していました。
また膵β細胞の腫瘍株であるMN6細胞、単離膵ランゲルハンス島に小胞体ストレスを起こさせる薬剤を添加しても、DBPの増加とE4BP4の発現低下がみられました。
次に、小胞体ストレスが膵β細胞の機能不全を起こす過程で、DBPの転写活性化シグナルが重要な役割を担っている可能性が高いと考えられたことから、DBPシグナルが膵β細胞特異的に抑制されているようなマウスを作製、トランスジェニックマウスのMIP-E4BP4 マウスとして生み出しました。
このMIP-E4BP4 マウスに経口ブドウ糖負荷試験を行うと、明らかなインスリン分泌不全を伴う耐糖能異常が確認され、さらに膵灌流実験による詳細なインスリン分泌の解析を施したところ、インスリン分泌量の低下とともに、分泌反応が遅くなっていることも分かりました。こうした状態は、ヒトの糖尿病発症前・発症初期におけるものとよく似ています。
DBP活性レベルが低い時差ぼけ状態でインスリン分泌不全となり糖尿病が発現
そこでMIP-E4BP4 マウスに膵β細胞のグルコース代謝異常がある可能性を考え、調べたところ、通常のマウスにおける単離膵ランゲルハンス島では、ATP／ADP比が約2倍に増えていたのに対し、MIP-E4BP4 マウスでは、この比に全く増加がみられませんでした。グルコース刺激を与える前のATP／ADP比に注目したところ、通常マウスでは、概日リズムが確認されましたが、MIP-E4BP4 マウスではこのリズムが消失し、ほとんどの時間帯でATP／ADP比が通常よりも高い値で推移していることが分かりました。
正常な通常マウスの膵β細胞は、摂食が始まる時間に備え、ATP／ADP比を下げ、インスリンが速やかに分泌されるような準備を整えます。しかしMIP-E4BP4 マウスの膵β細胞では、DBP活性が常に抑制されており、こうした準備がなされず、インスリン分泌不全につながっていたのです。
このことは、インスリン分泌関連遺伝子の発現が、DBPの転写活性影響を多分に受けていること、DBP、E4BP4遺伝子が摂食時間帯での速やかなインスリン分泌につながる適切な準備状態形成に重要な役割を果たしていることなどから確認されました。
これらの研究成果を受け、研究グループでは、生活リズムが乱れることによって活性レベルが低下したDBPの状態を改善させることで、新たな糖尿病へのアプローチが可能になると考えています。朝食をしっかり摂ったり、夜遅い時間帯の食事をなるべく避けたりといった生活習慣の改善がDBP活性を適正化し、糖尿病の予防、病態改善につながるでしょう。
また、DBPやE4BP4などが説く的に結合するDNA領域のD-BOXを活性化させるような働きの薬剤が、新たな糖尿病治療薬となる可能性もあります。研究グループでは今後、肝臓など他の代謝組織におけるDBP、E4BP4の役割についても検討していく方針で、将来は全身の代謝と体内時計との関連性をより詳細に明らかとし、それをベースにした糖尿病治療の開発を実現したいとしています。
（画像はプレスリリースより）
山口大学 お知らせ
http://www.yamaguchi-u.ac.jp/2017/_6060.html
山口大学 プレスリリース
http://www.yamaguchi-u.ac.jp/
EbioMedicine ： Clock Gene Dysregulation Induced by Chronic ER Stress Disrupts β-cell Function
http://www.ebiomedicine.com/
-->
記事検索
アクセスランキング トップ10
特集
お問い合わせ