大阪大、インスリン分泌を阻害するタンパク質の同定と機能確認に成功

大阪大学は3日、同大大学院医学系研究科細胞生物学・群馬大学生体調節研究所の國井政孝助教、原田彰宏教授らの研究チームが、膵臓ランゲルハンス島のベータ細胞からなされるインスリン分泌を阻害しているタンパク質を同定、その機能を確認することに成功したと発表しました。これまでの糖尿病治療薬とは異なったアプローチでの新薬開発につながる成果として注目されています。

膵臓には、消化酵素を分泌する腺房細胞からなる外分泌組織と、インスリンに代表されるホルモンを分泌するランゲルハンス島のような内分泌組織の2つが混在しています。それぞれで作られた消化酵素やホルモンは、輸送小胞の中に入って細胞膜付近へと運ばれ、開口放出というメカニズムによって外へと分泌されていきます。

この開口放出は、SNAREタンパク質という小胞、細胞内小器官、細胞膜の融合を促進するタンパク質群で調節されています。このSNAREタンパク質のひとつであるSNAP23というタンパク質は、全身のさまざまな組織で発現しており、これまでの培養細胞による実験結果で、ホルモンや酵素などの分泌を促進する働きを持つと考えられてきましたが、生体内においてどのように機能するのか、詳しくは分かっていませんでした。

そこで研究チームは今回、膵臓の腺房細胞とランゲルハンス島ベータ細胞のそれぞれで、SNAP23遺伝子を欠損させたマウスを作製し、これを解析することでSNAP23の働きを調べたそうです。

その結果、腺房細胞でのSNAP23欠損マウスでは、アミラーゼ分泌が著しく減少しましたが、ベータ細胞でSNAP23を欠損させたマウスでは、逆にインスリン分泌が2倍以上に増加することが判明しました。これにより、SNAP23はアミラーゼ分泌に必須のタンパク質である一方、インスリン分泌を阻害するものであることが強く示唆されたのです。

これまでの研究で、ベータ細胞では、SNAP23よりも融合効率が高いSNAP25がシンタキシン1AやVAMP2といったタンパク質と結合してインスリン分泌を促進することが知られています。よって、SNAP23がシンタキシン1A、VAMP2と結合してしまうことで、SNAP25による開口放出が妨げられて減少、インスリン分泌が抑制されると考えられます。

一方、腺房細胞ではSNAP25がほとんど発現していないため、SNAP23が主に開口放出のメカニズムを担い、外への分泌を行っていると推測されました。

こうした結果と仮説から、研究チームはさらに、膵臓でSNAP23の作用を抑制すれば、インスリン分泌を増加させられることができるのではないかと考え、理化学研究所との共同研究によってSNAP23と結合する低分子化合物MF286を同定。このMF286をマウスから取り出したベータ細胞で観察すると、インスリン分泌を増加させることを確認できました。

そこで、生体マウスの腹腔内へMF286を投与したところ、血中のインスリン濃度が増加、血糖値上昇を抑制できることが分かりました。

今回の研究で、膵臓のランゲルハンス島ベータ細胞において、SNAP23がインスリン分泌を阻害していることが判明したほか、MF286によってSNAP23を抑制すれば、インスリン分泌を増加させられることが明らかになりました。この知見を活かし、従来の糖尿病治療薬とは全くタイプの異なる、SNAP23を標的とした新薬を開発できる可能性があります。

この研究成果は、10月3日に「The Journal of Cell Biology」オンライン版にも掲載されました。新たな治療薬の開発など、今後の動向が期待されます。

（画像はプレスリリースより）




大阪大学　プレスリリース
http://resou.osaka-u.ac.jp/ja/research/2016/20161003_1

The Journal of Cell Biology　：　Opposing roles for SNAP23 in secretion in exocrine and endocrine pancreatic cells
http://jcb.rupress.org/